2012年8月，鄭知曉參演周末特別企劃劇《May Queen》，飾演家境富裕的少女張仁花，以演員身份正式出道，并憑借該劇獲得2012年MBC演技大賞童星獎提名 ；10月，在MBC晨間劇《可能愛過你》中飾演崔善晶的少女時期。
2013年1月，鄭知曉出演晨間家庭劇《蔘生》，飾演身世凄苦性格堅強的少年時期的“石蔘生”一角 ；7月，與嚴(yán)泰雄、金玉彬合作出演古裝劇《劍與花》，飾演被舞英所救的女孩楚伊 ；10月，在古裝劇《奇皇后》中飾演女主角奇承娘的少女時期 。
2014年9月，鄭知曉與甘宇成、崔秀英聯(lián)袂主演MBC浪漫愛情劇《我人生的春天》，飾演代替早逝的媽媽照顧爸爸和弟弟的善良女孩姜藍(lán) ；11月，出演由具惠善執(zhí)導(dǎo)的情感電影《女兒》，飾演從小就遭受母親強制體罰的少女山 。
2015年1月，鄭知曉出演浪漫愛情劇《海德、哲基爾與我》，飾演從出生開始就在馬戲團生活的少女張荷娜 ；4月，參演古裝歷史劇《華政》，飾演活潑開朗的少女銀雪 。2016年，與崔岷植、金尚浩合作出演歷史戰(zhàn)爭片《大虎》，飾演狩獵隊隊員七久的女兒 。
2019年5月，鄭知曉與宋康昊、李善均合作出演奉俊昊執(zhí)導(dǎo)的劇情片《寄生蟲》，飾演富豪家庭的大小姐樸多蕙 。2020年2月，鄭知曉與成東日、嚴(yán)志媛合作主演tvN奇幻驚悚劇《謗法》，飾演擁有強力神技的謗法師白昭袗 。